Le 1er octobre 1910, le collège communal de jeunes filles Sophie Berthelot ouvre ses portes. La  loi de 1882 prévoyait un enseignement gratuit laïque, obligatoire pour tous, y compris les filles (depuis la loi Sée de 1880, il existait déjà des lycées pour filles) avec désormais une obligation scolaire de 6 à 13 ans. Calais possédait déjà des établissements scolaires pour filles : des écoles primaires, une EPS (école primaire supérieure) mais elle n'avait pas de collège. C'est à cette fin que la municipalité décide en 1909 de convertir les bâtiments du couvent du Sacré-Cœur (rachetés par la mairie en 1907) en collège de jeunes filles. Il est à noter qu'au même moment d'autres municipalités du nord du pays comme Lille, Douai, Tourcoing, Arras ou Béthune en créent également. Il ne reste plus qu'à nommer le nouvel établissement calaisien : le 16 novembre 1909, il devient le collège communal de jeunes filles Sophie Berthelot.
Le ministre de l'Instruction publique a donné son accord et a garanti le financement par l'Etat de la moitié du projet (à l'exception notable du mobilier de l'internat). C'est l'architecte Louis Debrouwer qui se voit confier par Emile Salembier la transformation du bâtiment (qui ressemblait à une grosse ferme aristocratique allemande) en établissement scolaire. En mars 1909, le financement global était estimé à 733.193 francs. Le Conseil Municipal vote la prise en charge par la ville de la moitié de cette somme, le reste étant à la charge de l'Etat. Par la suite, le Conseil d'Etat critiquera le coût des travaux (supérieur à la somme indiquée ci-dessus), mais la municipalité lui répond que ce projet architectural ambitieux répond à un double objectif : capter la « clientèle » anglaise et rompre avec l'aspect carcéral des collèges d'autrefois. Finalement, en mai 1909, l'accord est donné à la ville de Calais pour entamer le chantier. L'établissement est prévu pour accueillir 150 élèves au total : 60 élèves de primaire et 90 du secondaire. Plus-tard, des travaux complémentaires entraîneront des dépenses supplémentaires afin de construire une classe de chimie, "oubliée" lors de la première campagne de travaux.
La composition du personnel du nouveau collège reflète les objectifs de l’enseignement dispensé aux jeunes filles de l’époque. Ainsi en 1911, la directrice Melle Bordenave est assistée d’une équipe composée de professeurs de lettres, sciences, d’anglais, de dessin et de couture, ainsi que de trois enseignantes en charge des primaires. En effet, à cette époque l’éducation des filles reste un sujet de vives polémiques. L’enseignement destiné aux filles était considéré comme moins important que celui destiné aux garçons. Il visait à dispenser un minimum de culture générale et insistait sur des domaines jugés plus féminins. Ce n’est qu’en 1925 que les programmes seront alignés sur ceux des garçons.
L’équipe éducative est également composée de personnel non-enseignant comme des surveillantes d’externat pour le pensionnat. En 1912, un nouveau poste d’enseignante en primaire est créé, signe manifeste du succès de l’établissement dont les effectifs gonflent chaque année : 67 élèves en 1910, 107 en 1911, 115 en 1912 et 117 en 1913. C’est également afin d’assurer l’entretien d’un tel bâtiment qu’il fallut embaucher une « femme de charge » pour le nettoyage. Le matériel pédagogique est acquis progressivement. C’est ainsi qu’en 1911 des « cartes géographiques », des « tableaux muraux » ainsi que des « tableaux de lecture » sont achetés par le collège.
Quant aux élèves, il s’agit de Françaises ou d’Anglaises âgées de 6 à 13 ans, plutôt « de bonne famille », mais dans certains cas, la ville octroie des bourses aux plus méritantes, lorsqu’elles sont dans une situation délicate (perte d’un parent…). A noter également, la question du transport scolaire qui apparaît déjà comme une question cruciale, au point que la direction demande la mise en place d’un service d’omnibus qui prendrait en charge les élèves non-pensionnaires habitant loin du collège mais la commission des Finances rejette cette demande, estimant que les tramways calaisiens remplissent déjà cette fonction.
De 1914 à 1939, le collège Sophie Berthelot connaît une période de grosses difficultés. En effet, le premier conflit mondial a porté un coup rude à l’établissement. Dès les premiers jours de la guerre, il est réquisitionné pour être transformé en hôpital militaire par un comité de la Croix-Rouge de Calais et la « British Red Cross and Saint-John ». L’ « hôpital Sophie Berthelot », comme on l’appelle alors, reçoit, d’octobre 1914 à juillet 1915, de nombreux militaires blessés. Les élèves externes et pensionnaires sont accueillis dans un autre immeuble.
A la rentrée de 1915, la Croix-Rouge a quitté l’établissement mais les conditions restent difficiles à Berthelot et ce pendant tout le reste du conflit, à cause de l’importante dégradation des locaux et surtout des bombardements allemands, notamment par zeppelins, qui redoublent d’intensité de 1915 à 1918. Deux raids touchent Berthelot : l’un en 1915 qui déclenche un incendie important et un autre en 1917 qui touche la rue des Salines et la cour. Les caves du collège sont alors aménagées et servent de refuge aux habitants du quartier en cas d’alerte.
En 1918, la vie reprend lentement son cours mais dans les locaux encore marqués par la guerre. Or les réparations tardent car les finances de la ville sont au plus bas. Et ce qui scandalise le Conseil municipal, qui ne veut pas investir pour son collège, c’est la faiblesse des effectifs et en particulier ceux des « pensionnaires », dix-huit au total, ce qui est très faible par rapport à la capacité d’accueil.
C’est cette situation que dénonce inlassablement le conseiller Jacques Vendroux. Selon lui, le « lycée de jeunes filles », qui coûte une fortune, est totalement inutile car il ne sert pas aux Calaisiennes et que les Anglaises coûtent trop cher et car « il n’a de lycée que le nom » puisque les élèves qui y passent la baccalauréat sont rares, faute de candidates mais aussi de professeurs agrégés et certifiés. Après avoir milité pour la suppression de l’établissement, il ne cesse de réclamer son transfert dans un autre bâtiment. Il n’hésite pas à faire paraître dans la presse une tribune dans laquelle il expose ses projets pour un collège beaucoup plus économique. Il propose de transférer les élèves dans les bâtiments, plus petits, de l’hospice (résidence Saint-Pierre) et d’accueillir  à Berthelot « les vieillards dans les splendides locaux occupés… par les dix-huit pensionnaires. « Combien pourrez-vous faire d’heureux, en les mettant dans un bel établissement avec parc ! Beaucoup ont eu une vie de misère, et vous leur procurerez du bien-être pour les quelques mois qui leur reste (sic) à vivre ! ». Mais les édiles ne partagent pas son avis : beaucoup veulent garder le collège et attirer d’avantage d’élèves en multipliant les bourses, en hébergeant des pensionnaires de l’Ecole Primaire (qui accueille gratuitement les jeunes filles de la classe ouvrière) et en faisant de la publicité. C’est peut-être à cette époque que la mairie fait rééditer la série de cartes postales intitulée « un des plus beaux collèges de France ». Pourtant, une partie des locaux, du fait de la guerre, se trouve dans un état de vétusté avancé, au point que certains conseillers municipaux proposent purement et simplement de construire un nouveau collège. Mais pour Léon Vincent, maire de 1925 à 1934, il faut plutôt réparer Sophie Berthelot : « lorsqu’une culotte est trouée, on la répare ; on n’en achète pas une neuve ». Son choix est d’investir massivement pour rendre l’établissement beaucoup plus accueillant : on y installe de nouvelles portes en fer forgé pour remplacer les anciennes en bois, une nouvelle clôture, de nouveaux parquets…
Mais au début des années 1930, après Berthelot, c’est une autre école qui préoccupe les édiles : l’Ecole Primaire Supérieure de jeunes filles (collège Jean Jaurès). Son état est lamentable et il est « indigne d’une ville comme la nôtre » juge Lucien Vadez, alors conseiller municipal d’opposition, très attaché à cet établissement au recrutement populaire. La solution proposée par Léon Vincent est la construction d’une nouvelle EPS à Berthelot et ainsi regrouper les deux établissements. Cet important projet, rapidement voté en 1934 est confirmé par la nouvelle municipalité socialiste de Vadez. Les plans dessinés en 1937, par l’architecte Roger Poyé, prévoient de faire un grand établissement, pour 700 jeunes filles, regroupant enseignement primaire (EPS), secondaire (collège) et technique (cours professionnels de dactylographie). Mais le chantier prend du retard à cause d’un conflit social dans le bâtiment. Les travaux ne peuvent débuter qu’au début de l’année 1939 : Ils sont rapidement interrompus par la guerre.
Pour le collège Sophie Berthelot, l’année 1939 commence plutôt bien car les travaux de rénovation et d’agrandissement prévus depuis cinq ans commencent enfin. Il s’agit de transformer le vieux collège reconstruit en 1909 en une vaste école à la fois primaire, secondaire et technique. Mais le 3 septembre 1939, la France déclare la guerre à l’Allemagne nazie. Le chantier, qui se poursuit difficilement durant la « drôle de guerre », est stoppé en mai 1940.
Avec l’offensive vers l’Ouest déclenchée par Hitler, les Pays-Bas et la Belgique tombent en quelques jours et Calais devient alors une cible prioritaire pour les Allemands qui veulent à tout prix empêcher le rembarquement du corps expéditionnaire britannique. 3000 Anglais et 800 Français défendent la ville. C’est trop peu face à la 10e division de panzers. Après quelques jours d’une résistance héroïque, qui permet l’évacuation des troupes franco-britanniques encerclées à Dunkerque, Calais capitule le 26 mai à 16h45. Le port et surtout la ville ont durement souffert : seuls la tour du Guet, Notre-Dame et le phare sont encore debout. Le collège Sophie Berthelot, toujours en chantier, ferme ses portes en 1941 car il est occupé par les Allemands qui le transforment en caserne de la marine de guerre, la Kriegsmarine. L’établissement devenant une cible militaire comme une autre, ils construisent rapidement un abri anti-aérien (luftschutz), un bunker (blockhaus) qui existe toujours aujourd’hui malgré les différentes rénovations de l’établissement. Les cours sont sans doute lors disséminés dans la ville. Pour les Calaisiens ce sont des années difficiles, faites de privations, de couvre-feu et de bombardements alliés fréquents.
Le 6 juin 1944, c’est le débarquement en Normandie. En septembre, la 3e division d’Infanterie canadienne entreprend le siège de la ville qui est bombardée jour et nuit. On évacue les civils mais 20.000 Calaisiens refusent de partir. Les Allemands se rendent le 30 septembre 1944. A l’heure de la capitulation, le 8 mai 1945, le bilan est lourd, Calais est à reconstruire. Lorsque Melle Debey, originaire de Haute-Saône, est nommée par le Ministère, directrice de Sophie Berthelot, le seul collège d’Etat de la ville, elle découvre un bâtiment ancien, totalement délabré et bombardé ainsi qu’une aile inachevée.
Durant sa première année scolaire, elle est logée dans un appartement au beau milieu de ces ruines, un appartement qui n’en est pas un, sans électricité… Elle tente de faire exister le collège dans des locaux rue Leveux, en attendant un aménagement sommaire des bâtiments du boulevard Gambetta.
Pour transformer ces ruines en un établissement d’enseignement, le travail est énorme. Mais il faut assurer la continuité du service public, malgré des conditions exceptionnellement difficiles. Dès la rentre de 1947, le collège de jeunes filles est revenu à Sophie Berthelot et il peut accueillir ses premières internes. Certes, une énorme carcasse inachevée ne peut être utilisée (partie gauche du CDI actuel) mais les élèves retrouvent enfin leur école définitive. Les salles sont restaurées et repeintes. Du matériel neuf a meublé les classes, des tableaux noirs muraux à charnières d’un modèle pratique ont été apposés. Dans les couloirs secondaires, les lavabos ont été réinstallés et il règne un certain confort.
Après la Seconde Guerre mondiale, Sophie Berthelot retrouve petit à petit une vie normale. Mais dans cette deuxième moitié de XXe siècle, l’établissement doit faire face à l’arrivée massive de nouveaux élèves. Avec la démocratisation de l’enseignement et la scolarisation des générations de baby-boom, le problème récurrent est le manque de place : il faut absolument agrandir.
En 1954, le Conseil municipal confie aux architectes calaisiens Roger Poyé et Jean Soupey, le soin de réaliser grâce aux dommages de guerre, les premiers « vrais » travaux d’agrandissement.
Le chantier commence en 1956 et s’achève en 1958. Le bâtiment ancien, le vieux « collège » de 1909, est transformé en internat et un bâtiment nouveau est construit. D’après les architectes, il est alors « impossible d’envisager la démolition du blockhaus, qui absorberait un nombre respectable de millions ». Il est prévu d’y installer, au-dessus l’infirmerie et des logements pour recevoir des terrains de gymnastique, de basket et de volley-ball.
Malheureusement, pour les générations d’élèves qui se succèdent jusqu’aux années 1990, l’esthétique est dans le plus pur style des constructions de l’après-guerre et les bâtiments changeront peu. L’immense façade gris béton qui recouvre à la fois le vieux collège et la nouvelle aile rend l’ensemble uniforme mais lui donne un aspect assez triste Cependant grâce aux subventions du ministère des Affaires culturelles, des œuvres d’artistes locaux, apportent au fil du temps, quelques touches plus esthétiques. C’est ainsi qu’une sculpture métallique de Léon Georges Buisseret (qui a réalisé entre autres à Calais, le buste de Léon Vincent au Courgain) décore, à partir de 1961, les grilles du lycée. En 1973, l’artiste peintre Camille François Seys réalise une frise sur le mur de la façade. Enfin en 1979, Henri Lhotellier crée une série de vitraux colorés.
Pendant les années 1950, Sophie Berthelot n’accueille que des jeunes filles, 400 environ, au collège et aux cours professionnels. La discipline y est stricte. Toutes les élèves qui ont fréquenté l’établissement pendant ces années se souviennent de Gabrielle Debey, la directrice de 1945 à 1969, et en particulier de son pas marqué sur les planchers des longs couloirs. Les jeunes filles portent la blouse blanche. A l’entrée du réfectoire, elles « observent le silence le plus complet, vont se laver les mains et gagnent leurs tables, toujours en silence ». Elles ne s’assoient qu’au signal. « Les élèves peuvent parler sans élever la voix mais si le brouhaha devient trop fort, la maîtresse d’internat impose le silence complet. »
Pour les internes, les promenades sont autorisées : selon le règlement intérieur, au moment du départ, « la maîtresse d’internat procède à une vérification de la tenue. Celle-ci doit être correcte et soignée : le vêtement bleu marine, les gants blancs, les socquettes ou bas, ainsi que le béret bleu marine sont obligatoires. Il est inutile de préciser que le béret ne sera pas enlevé sitôt la porte du lycée passée… »
Des années 1960 aux années 1990, les effectifs gonflent par l’effet du baby-boom et l’arrivée de nouveaux élèves. D’abord 1960, quand Berthelot devient également un lycée de filles, il est alors un des trois lycées de Calais avec République (lycée de garçons) et l’institution privée Saint-Pierre, rue du Four à Chaux. En 1962, Berthelot , jusqu’alors établissement municipal, est nationalisé et c’est à la rentrée 1963 qu’arrivent les garçons. Dans les années 1970, il accueille les sportives de la GRS et en 1982, la première section sports-études GRS en France.
Dans les années 1980, les effectifs du lycée gonflent encore avec l’objectif fixé des 80% d’une classe d’âge au bac, l’arrivée de nouvelles sections BTS et l’ouverture des nombreuses options qui font la spécificité de l’établissement aujourd’hui (arts plastiques, théâtre, éducation musicale).
Dans les années 1990, « Sophie », comme on l’appelle alors, est une vaste cité scolaire qui accueille près de 2000 élèves mais dans des bâtiments devenus au fil du temps, un peu trop petits.

Les proviseurs depuis 1946 :
1946-1969 : Gabrielle Debey
1969-1977 : Simone Rollin
1977-1982 : Jean-Pierre Garcia
1982-1985 : Françoise Gentil
1985-1987 : Daniel Maréchal
1987-1990 : Gérard Delebarre
1990-1991 : Christian Dacquin
1991-1994 : Hervé Vandenberghe
1994-2002 : Bernard Annota
2002-2008 : Annie Braems
Depuis 2008 : Anne Blouin